头痛粉通常不能与酒精、咖啡因类药物、抗凝药物、单胺氧化酶抑制剂以及部分中药同时服用。头痛粉的主要成分可能包含对乙酰氨基酚、阿司匹林或咖啡因等，与上述物质联用可能增加不良反应风险或影响药效。
头痛粉中的对乙酰氨基酚与酒精同服会加重肝脏代谢负担，可能导致肝细胞损伤甚至肝功能衰竭。长期饮酒者服用含对乙酰氨基酚的头痛粉时，发生肝毒性的概率显著上升。服药期间应避免饮用白酒、啤酒等含酒精饮品，用药后至少间隔48小时再饮酒。
部分头痛粉已含有咖啡因成分，若与复方氨酚烷胺片、布洛芬咖啡因片等含咖啡因药物联用，可能引发心悸、失眠等中枢神经过度兴奋症状。高血压患者尤其需注意控制咖啡因总摄入量，避免血压波动。
头痛粉中的阿司匹林与华法林钠片、利伐沙班片等抗凝药合用可能增强抗血小板作用，增加消化道出血风险。需联用时建议在医生指导下调整剂量，并密切监测凝血功能，观察有无黑便、牙龈异常出血等症状。
异卡波肼片、司来吉兰片等抗抑郁药与头痛粉联用可能诱发5-羟色胺综合征，表现为高热、肌阵挛和意识障碍。使用单胺氧化酶抑制剂的患者应在停药14天后再考虑服用含咖啡因或伪麻黄碱的头痛粉。
含乙醇的藿香正气水、含水杨酸类成分的白柳皮提取物等中药与头痛粉联用可能产生成分叠加效应。中药复方制剂成分复杂，建议中西药服用间隔2小时以上，服用前咨询中医师或药师。
头痛粉使用期间应保持清淡饮食，避免辛辣刺激食物加重胃肠刺激。服药后适当增加饮水量促进药物代谢，但不宜用浓茶或咖啡送服药物。若需长期或频繁使用头痛粉，建议就医明确头痛病因，避免掩盖病情。储存时需避光防潮，注意查看药品有效期，过期药物及时丢弃处理。
